WikiDer > PITRM1

PITRM1
PITRM1
Mavjud tuzilmalar
PDBOrtholog qidiruvi: PDBe RCSB
Identifikatorlar
TaxalluslarPITRM1, MP1, PreP, pitrilisin metallopeptidaza 1
Tashqi identifikatorlarOMIM: 618211 MGI: 1916867 HomoloGene: 5742 Generkartalar: PITRM1
Gen joylashuvi (odam)
Xromosoma 10 (odam)
Chr.Xromosoma 10 (odam)[1]
Xromosoma 10 (odam)
PITRM1 uchun genomik joylashuv
PITRM1 uchun genomik joylashuv
Band10p15.2Boshlang3,137,728 bp[1]
Oxiri3,172,841 bp[1]
RNK ekspressioni naqsh
Ps.Bng da PBB GE PITRM1 205273 s
Qo'shimcha ma'lumotni ifodalash ma'lumotlari
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez

10531

69617

Ansambl

ENSG00000107959

ENSMUSG00000021193

UniProt

Q5JRX3

Q8K411

RefSeq (mRNA)

NM_145131
NM_001360106

RefSeq (oqsil)

NP_660113
NP_001347035

Joylashuv (UCSC)Chr 10: 3.14 - 3.17 MbChr 13: 6.55 - 6.58 Mb
PubMed qidirmoq[3][4]
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlashSichqonchani ko'rish / tahrirlash

Pitrilizin metallopeptidaza 1 shuningdek, nomi bilan tanilgan proteaz, mitoxondrial (PreP) va metalloproteaz 1 (MTP-1) - bu ferment odamlarda kodlanganligi PITRM1 gen.[5][6][7] Ba'zan uni metalloproteaz 1 (MP1) deyishadi .PreP osonlashtiradi proteostaz ~ 13300-A (3) katalitik kameradan foydalanib, toksik peptidlarni, shu jumladan mitoxondrial talablarni va b-amiloid.[8] PreP etishmovchiligi bilan bog'liq Altsgeymer kasalligi. RNAi vositasida nokdaun orqali PreP darajasining pasayishi Frataksin oqsilining nuqsonli pishishiga olib kelishi isbotlangan.[9]

Tuzilishi

Gen

The PITRM1 gen joylashgan xromosoma 10q15.2, 28 dan iborat exons.

Oqsil

PreP - 117 kDa M16C ferment inson to'qimalarida keng ifoda etilgan.[10] PreP PreP-N (aa 33-509) va PreP-C (aa 576-1037) dan iborat domenlarkengaytirilgan spiral bilan bog'langan soch tolasi (aa 510-575). Uning tuzilishi shuni ko'rsatadiki, o'lchamlarni chiqarib tashlash bo'yicha substrat tanlovi M16C da saqlanib qolgan mexanizmdir proteazlar.[8]

Funktsiya

PreP - bu Zn2+- mustaqil va ATP- mustaqil metalloproteaza, translatsiyadan keyingi modifikatsiyalar yoki ko'milgan tanazzul teglari asosida substratlarni tanlamaydi.[11][12][13] Buning o'rniga, u katta, katlanmış oqsillarni hisobga olmaganda, ~ 65 qoldiqgacha bo'lgan substrat peptidlarini yutish uchun salbiy zaryadlangan katalitik kameradan foydalanadi.[14][15] U birinchi navbatda mitoxondriyal matritsada lokalizatsiya qilinadi va bir qator peptidlarni qayta ishlanadigan bo'laklarga ajratadi.[16][17] PreP substratlari proteostaz uchun juda muhimdir, chunki ular mitoxondriyal membranalarga qo'shilib, parchalanishi mumkin. elektr salohiyati va nafasni ajratish.[18][19] Shunday qilib o'chirish PRTRM1 kechiktirilgan o'sish fenotipiga olib keladi.[20][21] Shunisi e'tiborga loyiqki, PreP agregatlari toksik bo'lgan bir nechta funktsional ahamiyatga ega bo'lgan A de turlarini pasaytiradi neyron va AD patogenezida asosiy rol o'ynaydi.[22][14][23]

Klinik ahamiyati

PreP - mitoxondriyadagi A-parchalovchi proteaza. Miyaning mitoxondriyasida PrePning immunitet tanqisligi mitoxondriyal Aβ ning degradatsiyasini oldini oladi va AD kasalligida PreP faolligi pasaygan.[8] Ma'lum bo'lishicha, PreP faoliyatining yo'qolishi sababdir metionin oksidlanish va ushbu tadqiqot PreP ning ortiqcha oksidlanishi bilan tavsiflangan sharoitlarda terapevtik aralashuv uchun oqilona asos yaratadi.[24] Yaqinda o'tkazilgan bir tadqiqot shuni ko'rsatadiki, PreP tartibga soladi amiloid polipeptidi yilda beta hujayralar.[25] Gomozigotli PITRM1 missens mutatsiyasini (c.548G> A, p.Arg183Gln) olib boradigan ikkita aka-uka avtosomal retsessiv, asta-sekin progressiv sindrom bilan bog'liqligi haqida xabar berilgan. Klinik xususiyatlarga aqliy zaiflik, spinoserebellar ataksiya, kognitiv pasayish va psixoz kiradi.[26] PITRM1 uchun gemizigotli sichqoncha modeli progressiv ataksiyani ko'rsatdi, bu miya degenerativ lezyonlari, shu jumladan, A-p musbat amiloid birikmalarining birikishi bilan bog'liq. Yaqinda bolalik davrida boshlangan resessiv serebellar patologiyasini ko'rsatgan qarindosh oiladan ikki aka-uka PITRM1 (c.2795C> T, p.T931M) da homozigot mutatsiyasini o'tkazganligi ko'rsatildi. Ushbu mutatsiya PITRM1 oqsilining 95% kamayishiga olib keldi.[27] PITRM1 nokdauni etuk Frataxin oqsilining pasayishiga olib kelganligi,[28] etishmovchilikni keltirib chiqaradigan oqsil Fridrixning ataksiyasi, va PITRM1 mutatsiyasini o'tkazadigan bemorlarda patologiyada ishtirok etishi mumkin.

O'zaro aloqalar

PITRM1 ga ko'rsatildi o'zaro ta'sir qilish quyidagi oqsillar bilan: CCL22, CGB2, DDX41, DEFB104A, HDHD3, MRPL12, NDUFV2, PRDX6, PRKCSH, RARS2, RIF1, SUCLG2, TEKT3, TERF2va VAPB.[29]

Model organizmlar

Model organizmlar PITRM1 funktsiyasini o'rganishda ishlatilgan. Shartli sichqoncha chiziq chaqirildi Pitrm1tm1a (KOMP) Vtsi da hosil bo'lgan Wellcome Trust Sanger instituti.[30] Erkak va urg'ochi hayvonlar standartlashtirildi fenotipik ekran[31] o'chirish ta'sirini aniqlash uchun.[32][33][34][35] Qo'shimcha ekranlar amalga oshirildi: - chuqur immunologik fenotiplash[36]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000107959 - Ansambl, 2017 yil may
  2. ^ a b v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000021193 - Ansambl, 2017 yil may
  3. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  4. ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  5. ^ Marusov EV (1977 yil iyul). "[Baliqlarda kimyoviy xavf signallari ta'sirida mudofaa xatti-harakatining ekologik sterotiplari]". Nauchnye Doklady Vysshei Shkoly. Biologicheskie Nauki (8): 67–9. PMID 1036083.
  6. ^ Kikuno R, Nagase T, Ishikava K, Xirosava M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (iyun 1999). "Insonning noma'lum genlarini kodlash ketma-ketligini bashorat qilish. XIV. In vitro katta oqsillarni kodlovchi miyadan 100 ta yangi cDNA klonlarining to'liq ketma-ketliklari". DNK tadqiqotlari. 6 (3): 197–205. doi:10.1093 / dnares / 6.3.197. PMID 10470851.
  7. ^ "Entrez Gen: PITRM1 pitrilisin metallopeptidaz 1".
  8. ^ a b v King JV, Liang WG, Sherpelz KP, Schilling AB, Meredith SC, Tang WJ (iyul 2014). "Proteaza tomonidan substrat tan olinishi va degradatsiyasining molekulyar asoslari". Tuzilishi. 22 (7): 996–1007. doi:10.1016 / j.str.2014.05.003. PMC 4128088. PMID 24931469.
  9. ^ Nabhan JF, Gooch RL, Piatnitski Chekler EL, Pirs B, Bulawa CE (dekabr 2015). "Uyali proteostaz tarmoqlarining perturbatsiyasi frataksinning oldingi va oraliq, ammo etuk bo'lmagan darajalarini modulyatsiya qiladigan yo'llarni aniqlaydi". Ilmiy ma'ruzalar. 5 (1): 18251. doi:10.1038 / srep18251. PMC 4680912. PMID 26671574.
  10. ^ Mzhavia N, Berman YL, Qian Y, Yan L, Devi LA (may 1999). "Inson metalloproteazasi klonlash, ifodalash va tavsifi 1: metalloendoproteazalarning pitrilisinlar oilasining yangi a'zosi". DNK va hujayra biologiyasi. 18 (5): 369–80. doi:10.1089/104454999315268. PMID 10360838.
  11. ^ Malito E, Xulse RE, Tang VJ (2008 yil avgust). "Amiloid beta-degradatsiyaga uchragan kriptidazalar: insulin parchalovchi ferment, retseptivlik peptidaza va neprilysin". Uyali va molekulyar hayot haqidagi fanlar. 65 (16): 2574–85. doi:10.1007 / s00018-008-8112-4. PMC 2756532. PMID 18470479.
  12. ^ Ravid T, Xoxstrasser M (sentyabr 2008). "Ubikuitin-proteazom tizimidagi degradatsiya signallarining xilma-xilligi". Tabiat sharhlari. Molekulyar hujayra biologiyasi. 9 (9): 679–90. doi:10.1038 / nrm2468. PMC 2606094. PMID 18698327.
  13. ^ Sauer RT, Baker TA (2011). "AAA + proteazlari: ATP yoqilg'isi bilan oqsillarni yo'q qilish mashinalari". Biokimyo fanining yillik sharhi. 80: 587–612. doi:10.1146 / annurev-biochem-060408-172623. PMID 21469952.
  14. ^ a b Falkevall A, Alixani N, Bhushan S, Pavlov PF, Busch K, Jonson KA, Eneqvist T, Tjernberg L, Ankarcrona M, Glaser E (sentyabr 2006). "Amiloid beta-oqsilning mitoxondrial peptidazoma, PreP tomonidan parchalanishi". Biologik kimyo jurnali. 281 (39): 29096–104. doi:10.1074 / jbc.M602532200. PMID 16849325.
  15. ^ Jonson KA, Bhushan S, Ståhl A, Hallberg BM, Frohn A, Glaser E, Eneqvist T (may 2006). "Proteaz PrePning yopiq tuzilishi proteolit ​​uchun noyob 10 000 Angstroms3 kamerasini hosil qiladi". EMBO jurnali. 25 (9): 1977–86. doi:10.1038 / sj.emboj.7601080. PMC 1456932. PMID 16601675.
  16. ^ Alikhani N, Berglund AK, Engmann T, Spånning E, Vögtle FN, Pavlov P, Meisinger C, Langer T, Glaser E (iyul 2011). "Har xil turdagi mitoxondriyalarda PreP homologlarini lokalizatsiyasini maqsadli saqlash va saqlash". Molekulyar biologiya jurnali. 410 (3): 400–10. doi:10.1016 / j.jmb.2011.05.009. PMID 21621546.
  17. ^ Chow KM, Gakh O, Payne IC, Juliano MA, Juliano L, Isaya G, Hersh LB (aprel, 2009). "Sutemizuvchilarning pitrilisini: substratning o'ziga xosligi va mitoxondriyaga yo'naltirilganligi". Biokimyo. 48 (13): 2868–77. doi:10.1021 / bi8016125. PMC 2765508. PMID 19196155.
  18. ^ Koppen M, Langer T (2007). "Mitoxondriya ichidagi oqsillarning parchalanishi: AAA proteazalari va boshqa peptidazalarning ko'p qirrali faoliyati". Biokimyo va molekulyar biologiyaning tanqidiy sharhlari. 42 (3): 221–42. doi:10.1080/10409230701380452. PMID 17562452. S2CID 6819247.
  19. ^ Mossmann D, Meisinger C, Vögtle FN (2012). "Mitokondriyal talablarni qayta ishlash". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Genlarni tartibga solish mexanizmlari. 1819 (9–10): 1098–106. doi:10.1016 / j.bbagrm.2011.11.007. PMID 22172993.
  20. ^ Kambacheld M, Augustin S, Tatsuta T, Myuller S, Langer T (may 2005). "Yangi metallopeptidaza Mop112 va sakxarolizinning mitoxondriyaning turli bo'linmalarida joylashgan oqsillarni to'liq parchalanishi uchun ahamiyati". Biologik kimyo jurnali. 280 (20): 20132–9. doi:10.1074 / jbc.M500398200. PMID 15772085.
  21. ^ Nilsson Cederholm S, Bckman HG, Pesaresi P, Leister D, Glaser E (Noyabr 2009). "Organellar peptidazomasi PreP ning yo'q qilinishi Arabidopsis taliananing erta rivojlanishiga ta'sir qiladi". O'simliklar molekulyar biologiyasi. 71 (4–5): 497–508. doi:10.1007 / s11103-009-9534-6. PMID 19701724. S2CID 28627753.
  22. ^ Alixani N, Guo L, Yan S, Du H, Pinho CM, Chen JX, Glaser E, Yan SS (2011). "Altsgeymer kasalligida miya mitoxondriyasida mitoxondriyal amiloid-b emiruvchi ferment PreP peptidazomasining proteolitik faolligining pasayishi". Altsgeymer kasalligi jurnali. 27 (1): 75–87. doi:10.3233 / JAD-2011-101716. hdl:1808/17858. PMC 3381900. PMID 21750375.
  23. ^ Pinho CM, Björk BF, Alikhani N, Bckman HG, Eneqvist T, Fratiglioni L, Glaser E, Graff C (yanvar 2010). "Mitokondriyal A beta-parchalovchi proteaz, hPreP SNPlarining genetik va biokimyoviy tadqiqotlari". Nevrologiya xatlari. 469 (2): 204–8. doi:10.1016 / j.neulet.2009.11.075. PMID 19962426. S2CID 31073898.
  24. ^ Chen J, Teixeira PF, Glaser E, Levine RL (dekabr 2014). "Vodorod peroksid bilan proteazdagi odamning oksidlovchi inaktivatsiyasi mexanizmi". Bepul radikal biologiya va tibbiyot. 77: 57–63. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2014.08.016. PMC 4258540. PMID 25236746.
  25. ^ Guan H, Chow KM, Song E, Verma N, Despa F, Hersh LB (2015). "Mitokondriyal peptidaz pitrilizin Beta hujayralarida Islet amiloid polipeptidini parchalaydi". PLOS ONE. 10 (7): e0133263. doi:10.1371 / journal.pone.0133263. PMC 4507941. PMID 26191799.
  26. ^ Brunetti D, Torsvik J, Dallabona S, Teysheira P, Sztromvasser P, Fernandes-Vizarra E va boshq. (Mart 2016). "PITRM1 nuqsonli mitoxondriyal peptidaza Aβ amiloidotik neyrodejeneratsiya bilan bog'liq". EMBO Molekulyar tibbiyot. 8 (3): 176–90. doi:10.15252 / emmm.201505894. PMC 4772954. PMID 26697887.
  27. ^ Langer Y, Aran A, Gulsuner S, Abu Libdeh B, Renbaum P, Brunetti D va boshq. (2018 yil may). "Bolalik serebellar atrofiyasida PITRM1 peptidaz funktsiyasini yo'qotishi". Tibbiy genetika jurnali. 55 (9): jmedgenet – 2018–105330. doi:10.1136 / jmedgenet-2018-105330. PMID 29764912. S2CID 21727945.
  28. ^ Nabhan JF, Gooch RL, Piatnitski Chekler EL, Pirs B, Bulawa CE (dekabr 2015). "Uyali proteostaz tarmoqlarining perturbatsiyasi frataksinning oldingi va oraliq, ammo etuk bo'lmagan darajalarini modulyatsiya qiladigan yo'llarni aniqlaydi". Ilmiy ma'ruzalar. 5: 18251. doi:10.1038 / srep18251. PMC 4680912. PMID 26671574.
  29. ^ "PITRM1 o'zaro aloqa tarmog'i". BioGRID. Olingan 6 avgust 2016.
  30. ^ Gerdin AK (2010). "Sanger Mouse Genetics Program: nokaut sichqonlarining yuqori samaradorligi". Acta Oftalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
  31. ^ a b "Xalqaro sichqoncha fenotiplarini konsortsiumi".
  32. ^ Skarnes WC, Rozen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell V, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bredli A (iyun 2011). "Sichqon geni funktsiyasini genom bo'yicha o'rganish uchun shartli nokaut manbai". Tabiat. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038 / tabiat10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
  33. ^ Dolgin E (iyun 2011). "Sichqoncha kutubxonasi nokautga uchradi". Tabiat. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
  34. ^ Kollinz FS, Rossant J, Vurst V (yanvar 2007). "Barcha sabablarga ko'ra sichqoncha". Hujayra. 128 (1): 9–13. doi:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
  35. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, Solsbury J, Clare S, Ingham NJ, Podrini C, Houghton R, Estabel J, Bottomley JR, Melvin DG, Sunter D, Adams NC, Tannahill D , Logan DW, Macarthur DG, Flint J, Mahajan VB, Tsang SH, Smith I, Watt FM, Skarnes WC, Dougan G, Adams DJ, Ramirez-Solis R, Bradley A, Steel KP (iyul 2013). "Genom bo'yicha avlod yaratish va nokaut sichqonlarini muntazam ravishda fenotiplash ko'plab genlar uchun yangi rollarni ochib beradi". Hujayra. 154 (2): 452–64. doi:10.1016 / j.cell.2013.06.022. PMC 3717207. PMID 23870131.
  36. ^ a b "Infektsiya va immunitetni immunofenotiplash (3i) konsortsiumi".

Qo'shimcha o'qish

  • Schaeffer HJ, Catling AD, Eblen ST, Collier LS, Krauss A, Weber MJ (sentyabr 1998). "MP1: MAP kinaz kaskadining fermentativ aktivatsiyasini kuchaytiradigan MEKni bog'laydigan sherigi". Ilm-fan. 281 (5383): 1668–71. doi:10.1126 / science.281.5383.1668. PMID 9733512.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagava K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997 yil oktyabr). "To'liq boyitilgan va 5'darajali boyitilgan cDNA kutubxonasini qurish va tavsifi". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
  • Maruyama K, Sugano S (1994 yil yanvar). "Oligo-kepka: eukaryotik mRNAlarning kepka tuzilishini oligoribonukleotidlar bilan almashtirishning oddiy usuli". Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.