WikiDer > KP1019

KP1019
KP1019
KP1019.tif
KP1019 kimyoviy tuzilishi
Klinik ma'lumotlar
Marshrutlari
ma'muriyat		Vena ichiga yuborish (natriy tuzi shaklida)
Identifikatorlar
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC21H19Cl4N6Ru
Molyar massa598.29 g · mol−1

KP1019, yoki trans- [tetraklorobis (1H-indazol) rutenat (III)], I bosqichda o'tkaziladigan klinik sinovlarga kiritilgan ruteniyum saratonga qarshi ikkita dorilardan biri, ikkinchisi NAMI-A. Ruteniyga asoslangan dorilarni tadqiq qilish platinaga asoslangan Sisplatin va uning hosilalari kabi kimyoviy terapevtikaga yangi alternativalarni taqdim etdi. KP1019 metastatik o'smalar va sis-platinga chidamli o'smalar uchun foydalidir. U asosiy o'smalarga, ayniqsa kolorektal saratonga qarshi kuchli sitotoksikani namoyish etadi.[1]

Tuzilishi va xususiyatlari

KP1019 ekvatorial tekislikda ikkita trans N-donor indazol va to'rtta xlorid ligandlari bo'lgan oktahedral tuzilishga ega. Uning suvda eruvchanligi past, bu qonda tashish qiyin kechadi. Ru-Cl bog'lari labil va KP1019 suv tarkibida xlor ligandalarini osonlikcha almashtiradi.[2]

KP1019 hosilalari

Suvda eruvchanligi pastligi sababli, KP1019 ko'pincha KP1339 deb nomlanuvchi lotin natriy tuzi sifatida tayyorlanadi. Indazol halqalarini imidazol halqalariga almashtirish bilan KP418 hosilasi hosil bo'ladi. KP418 shuningdek saratonga qarshi faollikni namoyish etadi, ammo u I bosqich klinik sinovlarini yakunlamagan. KP418 hujayralarni sekin qabul qilishini va oqsillarni sekinroq bog'lanishini namoyish etadi. KP418 ga o'xshab, imidazol ligandlaridan birini DMSO bilan almashtirish NAMI-A hosil qiladi. NAMI-A KP1019 bilan bir qatorda ruteniyga asoslangan saratonga qarshi ikkita etakchi dori hisoblanadi. Ikkalasi ham klinik sinovlarga kirishdi.[1]

Sintez

KP1019 RuCl reflyuksiyasi bilan sintezlanadi3-3H2HCl va etanol bilan O. Etanol olib tashlanadi va indazol 70 ° S da eritma bilan reaksiyaga kirishishiga ruxsat beriladi. Olingan qattiq moddalar filtrlash yo'li bilan yig'iladi va uning tozaligi ultrabinafsha ko'rinadigan spektroskopiya, elementar tahlil va qaytarilish potentsialini aniqlash bilan baholanadi.[3]

Ta'sir mexanizmi

Inson Transferrin (Tf) PDB: 2HAU

Kamaytirish yo'li bilan faollashtirish

KP1019 ning faol shakli 2+ holatida Ru ga ega. Saraton xujayrasi to'qimalarining gipoksik muhiti bu kamayishni va sog'lom hujayralar ustidan saraton hujayralariga xos ta'sirni osonlashtiradi. Hujayra ichidagi kamaytiruvchi vosita noma'lum, ammo glutatyon yaxshi nomzod hisoblanadi, chunki u bepushtlik bilan kamayadi va Ru ning 3+ dan 2+ ga o'tishi bilan pasayish potentsialiga ega. Ushbu ta'sir mexanizmi samaradorlik jihatidan ham qulaydir. Ru (III) pasayish potentsialining oshishi kompleksning antiproliferativ faoliyati bilan ijobiy bog'liqdir.[1]

Inson zardobida albumin (HSA) PDB: 1AO6

Sarum oqsillari bilan reaktivlik

KP1019 odatda Fe ning 2 atomiga bog'langan cho'ntagida 700 aminokislotali glikoprotein bo'lgan transferrin (Tf) ni bog'laydi.3+. Transferrin oqsili transferrin retseptorlari bilan bog'lanib, hujayraga endotsitoz bilan qabul qilinadi. Ushbu oqsil va uning retseptorlari temirga bo'lgan talabning ortishi tufayli saraton hujayralarida haddan tashqari ta'sir ko'rsatadi va Ruteniy birikmalarining o'smalarda to'planishiga Tf transporti sabab bo'ladi, deb hisoblashadi. CD va ESI-MS tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, Tf molekulasi orqali ikkita ruteniyum kompleksini bog'laydi. Hujayra ichidagi bo'shatish yuqori bog'lanish yaqinligi tufayli pH miqdorini sezilarli darajada oshirishni talab qiladi. Vivo jonli ravishda mavjud bo'lgan limon kislotasi yoki adenozin 5'-trifosfat KP1019 ni bo'shatishga qodir.[4]

Qon plazmasida eng ko'p uchraydigan oqsil bo'lgan odam zardobidagi albumin KP1019 bilan 1: 4 protein: dori nisbatida bog'lanadi. Plazmadagi deyarli 90% gacha oqsil bilan bog'langan. Ehtimol, albumin mavjud bo'lgan Ru preparatlarini ularni hujayraga Tf yuborguncha bog'lab turishi mumkin.[5]

DNK bilan o'zaro ta'sir

Ko'pgina metall asosidagi o'smalarga qarshi birikmalar DNK bilan kuchli ta'sir o'tkazadi. KP1019ni to'rtta umumiy nukleotid asoslari bilan bog'lash tahlillari guanosin 5'-monofosfat va adenozin 5'-monofosfat uchun afzalliklarni aniqlaydi. KP1019 DNKni zaif burish va burish qobiliyatiga ega. Pt asosidagi birikmalar purinlarni ham maqsad qilgan bo'lsa, KP1019 ning DNK zararlanishi miqdori va kuchi bilan farq qilishi mumkin. O'simta hujayralarida preparat sisplatinga qaraganda 15 baravar past interstrand DNKning o'zaro bog'lanish samaradorligini keltirib chiqaradi. KP1019 va uning imidazol o'z ichiga olgan KP418 analogining DNK bilan o'zaro ta'siri o'simta hujayralari ta'sir qiladigan gipoksik muhitda kuchayadi. Bu, shuningdek, sitotoksikani oshirdi.[1]

Klinikadan oldingi saraton samaradorligi

KP1019 va KP1339 ikkalasi ham kolorektal o'sma hujayralari chiziqlarida apoptozni keltirib chiqaradi SW480 va HT29. Bunga asosan hujayralarning yuqori foizida mitoxondriyal membrana potentsialining yo'qolishi sabab bo'ladi. DNK zanjirining uzilishi katta zararga sabab bo'lgan deb hisoblanmaydi. Bu KP1019 tomonidan o'lim hujayraning p53 holatidan mustaqil bo'lishiga bog'liq. Tadqiqotlar oksidlovchi stressni KP1019 tomonidan qo'zg'atilgan apoptozga yordam berishini ko'rsatdi. Bundan tashqari, KP1019 boshqa metallga asoslangan dori-darmonlarga qarshi o'smalarga chidamliligini ko'rsatdi. KP1019 boshqa metallarga asoslangan dorilar kabi dori-darmonlarga chidamli bo'lish saraton hujayralari mexanizmiga ta'sir etmaydi va ularning dori-darmonlarga chidamliligi bilan ma'lum bo'lgan hujayra qatorlarida kuchli bo'lib qoladi.[6] KP1019 kalamushlarda kimyoviy ta'siridan kelib chiqqan kolorektal karsinomada uning in vitro faolligidan ustun bo'lgan antineoplastik faollikka ega. Kolorektal karsinomaning kalamush modeli inson kolorektal karsinomasiga juda o'xshash va preparat uchun istiqbolli maqsadni taqdim etadi.[7][8] Saccharomyces cerevisiae xamirturush suşu KP1019 uchun uyali model bo'lib xizmat qiladi va DNKning shikastlanishini, hujayra tsiklining kechikishini va hujayralar o'limini namoyon qiladi.[3]

I bosqich klinik tadqiqotlar

KP1019 bemorlarga haftasiga ikki marta 25 mg dan 600 mg gacha bo'lgan dozalarda uch hafta davomida yuborilgan. Bemorlarda rivojlangan qattiq o'smalar bor edi. Oltita bemorning beshtasi 10 haftagacha kasallikning barqarorlashishini ko'rdi. KP1019 ning jiddiy yon ta'siri haqida xabar berilmagan.[1]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e Hartinger CG, Jakupec MA, Zorbas-Seifried S, Groessl M, Egger A, Berger V, Zorbas H, Dyson PJ, Keppler BK (oktyabr 2008). "KP1019, yangi redoks-faol antikanser agent - klinikaga qadar rivojlanish va o'simta bilan kasallangan bemorlarda men o'rganadigan klinik bosqich natijalari". Kimyo va biologik xilma-xillik. 5 (10): 2140–55. doi:10.1002 / cbdv.200890195. PMID 18972504.
  2. ^ Farrell NP, Gorle AK, Peterson EJ, Berners-Pray SJ (fevral 2018). Sigel A, Sigel H, Freisinger E, Sigel RK (tahr.). "5-bob. Shafqatsiz o'xshash Ruteniy (III) giyohvand moddalarga nomzodlar KP1019 va NAMI-A turli xil harakatlarga ega. So'nggi 30 yil ichida biz nimani bilib oldik?". Hayot fanidagi metall ionlar. de Gruyter GmbH. 18: 141–170. doi:10.1515/9783110470734-010. PMID 29394023.
  3. ^ a b Stivens SK, Strehl AP, Miller RL, Gammons SH, Hoffman KJ, McCarty JT, Miller ME, Stultz LK, Hanson PK (yanvar 2013). "KP1019 saratonga qarshi ruteniyum kompleksi DNKning shikastlanishiga olib keladi, bu Saccharomyces cerevisiae-da hujayra tsiklining kechikishiga va hujayralar o'limiga olib keladi". Molekulyar farmakologiya. 83 (1): 225–34. doi:10.1124 / mol.112.079657. PMID 23090979.
  4. ^ Pongratz M, Schluga P, Jakupec MA, Arion VB, Hartinger CG, Allmaier G, Keppler BK (2004). "AAS, ESI-MS va CD-spektroskopiya yordamida o'rganilgan ruteniyum koordinatsion birikmasi KP1019ni transferrin bilan bog'lash va transferrin vositasida uyali qabul qilish". Analitik atom spektrometriyasi jurnali. 19 (1): 46–51. doi:10.1039 / B309160K.
  5. ^ Trynda-Lemiesz L, Karaczyn A, Keppler BK, Kozłowski H (mart 2000). "Inson zardobidagi albumin va trans-indazolium (bisindazol) tetraklororutenat (III) o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar bo'yicha tadqiqotlar". Anorganik biokimyo jurnali. 78 (4): 341–6. doi:10.1016 / s0162-0134 (00) 00062-3. PMID 10857915.
  6. ^ Heffeter P, Pongratz M, Steiner E, Chiba P, Jakupec MA, Elbling L, Marian B, Körner V, Sevelda F, Micksche M, Keppler BK, Berger V (yanvar 2005). "KP1019 [indazolium trans- [tetrachlorobis (1H-indazole) ruthenate (III)] (FFC14A) antikanser ruteniyum birikmasiga qarshilikning ichki va orttirilgan shakllari" ". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 312 (1): 281–9. doi:10.1124 / jpet.104.073395. PMID 15331656.
  7. ^ Seelig MH, Berger MR, Keppler BK (1992). "Kalamushlarda kimyoviy induksiya qilingan kolorektal karsinomaga qarshi uchta ruteniyum hosilalarining antineoplastik faolligi". Saraton tadqiqotlari va klinik onkologiya jurnali. 118 (3): 195–200. doi:10.1007 / bf01410134. PMID 1548284.
  8. ^ Berger MR, Garzon FT, Keppler BK, Schmähl D (1989). "Rutenium komplekslarining kalamushlarda kimyoviy induksiyalangan avtoxtonik kolorektal karsinomaga qarshi samaradorligi". Saratonga qarshi tadqiqotlar. 9 (3): 761–5. PMID 2764521.