WikiDer > Ruteniyum saratonga qarshi dorilar

Ruthenium anti-cancer drugs

Ruteniyum saratonga qarshi dorilar bor muvofiqlashtirish komplekslari ning ruteniy saratonga qarshi xususiyatlarga ega komplekslar. Ular muqobil variantlarni taqdim etishga va'da berishadi platina- saratonga qarshi terapiya uchun asoslangan dorilar.[1][2] Ruteniyning saratonga qarshi dori vositasi tijoratlashtirilmagan.

1979 yildan beri, Sisplatin klinik sinovlarga kirganida, muqobil metallarga asoslangan dori-darmonlarga qiziqish davom etmoqda.[3] Ruteniyga asoslangan etakchi nomzodlar NAMI-A va KP1019. Birinchi bo'lib NAMI-A kirdi. Ko'proq ruteniy preparatlari hali ishlab chiqarilmoqda. Ruteniy komplekslari antikanser dorilar sifatida an'anaviy ravishda DNKni nishonga olish uchun platina preparatlarini taqlid qilish uchun ishlab chiqilgan,[4] ammo boshqa yondashuvlar ham mavjud.[5]

Ruteniy komplekslarining xususiyatlari

Ruteniy kabi xususiyatlarga ega bo'lgan ko'plab xususiyatlarga ega antineoplastik preparat da'vogar. Esa platinaga asoslangan birikmalar juda muvaffaqiyatli saratonga qarshi dorilar bo'lib xizmat qilgan, ularning bir qator cheklovlari mavjud, shu jumladan yon effektlar, shuningdek, saratonning ayrim turlariga qarshi samarasizligi.[iqtibos kerak] Bergamo va Sava 2011 yilda ushbu muammolarning ba'zilari ruteniyum o'rnini bosuvchi vositadan foydalangan holda hal qilinishi mumkin deb taxmin qilishgan.[4] Ruteniy komplekslarining aksariyati saratonga qarshi dori-darmonlarni tasdiqlash jarayonining boshlang'ich bosqichida bo'lishiga qaramay, ularning ko'pgina xususiyatlari ularga hozirda qo'llanilayotgan platina asosidagi ko'plab dorilarga nisbatan ustunlik berishi mumkin.[6]

Oksidlanish darajasi va geometriyasi

Ruteniy komplekslari odatda qabul qiladi oksidlanish darajasi II, III va IV.[7] Ko'pgina ruteniy komplekslari tomonidan qabul qilingan geometriya olti burchakliva oktahedraldan farq qiladi kvadrat planar molekulyar geometriya platina (II) uchun xosdir. Oltita ligandning mavjudligi komplekslarni sozlash imkonini beradi ' elektron va sterik xususiyatlari.[1][8]

Ligand valyuta kurslari

Darajasi ligand almashinuvi Ruteniy komplekslari uchun boshqa o'tish metall komplekslariga nisbatan nisbatan sust. Ushbu valyuta kurslarining diapazoni 10 atrofida−2 10 ga−4 s−1 bu o'rtacha hujayralar hayoti miqyosida bo'lib, preparatga yuqori kinetik barqarorlikni beradi va yon reaktsiyalarni minimallashtiradi.[1] Bu Ru kompleksining maqsadga yaqinlashishi bilan butunligini saqlab qolishi hamda hujayralar bilan o'zaro aloqasi davomida hayotiyligini ta'minlashga imkon beradi. Birja kinetikasini aniq sozlash uchun ligand o'zgarishi orqali ham mumkin, bu kompleksning barqarorligini katta darajada boshqarish imkonini beradi.[9]

Kamaytirish yo'li bilan faollashtirish

Nazariya Ru (II) komplekslari odatda Ru (III) komplekslariga qaraganda ancha reaktiv ekanligini tushunishga asoslangan. Saraton hujayralari odatda normal sog'lom hujayralarga qaraganda tezroq o'sib, ko'payib borayotganligi sababli, bu ko'tarilganligi sababli kislorodga boy muhit yaratadi. metabolizm darajasi. Bu saraton hujayralarining yuqori darajasini o'z ichiga olish tendentsiyasi bilan birlashganda glutation va pastki pH, kimyoviy kamaytiradigan muhit yaratiladi.[1] Bu ruteniy komplekslarini kamroq faol, toksik bo'lmagan Ru (III) birikmalarini ( oldingi dori), faqat saraton hujayralari joylashgan joyda faollashtirilishi mumkin.[1] Kamayish mitoxondriyal oqsillar yoki mikrosomal bitta elektron o'tkazuvchi oqsillar tomonidan sodir bo'lishi mumkin, ammo u ham sodir bo'lishi mumkin elektronlararo transmembran tashish hujayradan tashqarida joylashgan tizimlar - bu preparatning samarali bo'lishi uchun saraton hujayralariga kirish talab qilinmasligi mumkin.[7] Nazariy jihatdan, agar ruteniy birikmalari saraton muhitini tark etsa, uning faol bo'lmagan holatiga qaytadan oksidlanishi mumkin. Ushbu hodisa nazariya bo'lib qoladi va namoyish etilmoqda in vitro, shu paytgacha tajribada isbotlash qiyin bo'lgan jonli ravishda.[4]

Transferrin transporti

Transferrin molekulasining 3 o'lchamli ko'rsatilishi

Ruteniyum xuddi shu guruhga kiradi temir, ular ko'plab xususiyatlarga ega. Elektron holda, ruteniy molekulalari azot va oltingugurtli donor molekulalari bilan osongina bog'lanadi, ular ko'pchilikda mavjud oqsillar tana ichida.[1] Shu sababli ruteniy komplekslari organizmni temirni samarali tashish va qabul qilish qobiliyatidan foydalanishga qodir. Ruteniy komplekslarini bog'lash yo'li bilan tashish mumkin sarum albumin va transferrin oqsillar. Ushbu oqsillar eruvchan temirni samarali qabul qilishga imkon beradi metabolik maqsadlar.[4] Tez bo'linadigan hujayralar temirga bo'lgan talabni ko'paytirar ekan, darajalari transferrin retseptorlari ushbu saraton hujayralarida juda ko'paygan. Saraton hujayralarida retseptorlarning ko'payishi sog'lom hujayralarnikidan ikki-o'n ikki baravar ko'pdir.[1] Bu preparatning selektivligini sezilarli darajada oshiradi, chunki dozaning aksariyati sog'lom hujayralarni chetlab o'tib, saraton to'qimalarida sekvestrlanadi. Ushbu ta'sir platinaga nisbatan ruteniyum preparatlari bilan bog'liq bo'lgan past toksiklikka yordam beradi.[9] Shuni ta'kidlash kerakki, ruteniyum bu oqsillar tarkibidagi temirni almashtirishi shart emas, balki ular bir vaqtning o'zida tashiladi. Oqsillar temir bilan to'yingan bo'lsa, transferrin vositasida ruteniyni qabul qilish samaraliroq ekanligi hujjatlashtirilgan.[1]

Hozirgi ruteniyum saratonga qarshi dorilar

NAMI

Imidazoliumning kimyoviy tuzilishi trans-imidazoledimetilsülfoksidetetrakloro-rutenat (NAMI-A)

NAMI {Na [trans-RuCl4] (DMSO) (imida)]} va NAMI-A {H2Im [trans-RuCl4(DMSO) HIm [imidH] eng barqaror hisoblanadi ruteniy- saratonga qarshi dorilar.[6] NAMI-A a deb hisoblanadi dori-darmon va fiziologik pH qiymati 7,4 bo'lganida faol emas.[1] Saraton hujayralarida odatda kislorodning quyi konsentratsiyasi va yuqori darajalari mavjud glutation va normal hosil bo'lgan to'qimalarga qaraganda past pH qiymati a hosil qiladi kamaytirish atrof-muhit. NAMI-A saraton hujayralariga kirganda Ru (III) ni Ru (II) ga kamaytirish orqali faollashadi va saratonga qarshi faol agent hosil qiladi.[iqtibos kerak]

KP1019

KP1019, ning tuzi trans-tetraklorobis (indazol) rutenat (III), klinik sinovlarga kirdi.[10] KP1019 an sakkizli tuzilish ikkitasi bilan trans Donor indazol va to'rtta xlorid ligandlar ekvatorial tekislikda[11][12][13] Bu past eruvchanlik yilda suv, bu qon oqimida transportni qiyinlashtiradi. Buning o'rniga KP1339[tushuntirish kerak] klinik sinovlarda KP1019 preparati sifatida ishlatiladi, chunki u yaxshiroqdir eruvchanlik kabi natriy tuzi.[13]

Oqsillar va boshqa N-donorlar KP1019 uchun yaxshi majburiy sheriklardir.[14][15][16]

Ayniqsa transferrin va albumin yaxshi majburiy sheriklardir.[17] KP1019 uchun umumiy harakat uslubi yanada qo'llab-quvvatlanishi kerak.

Shish hujayralari yuqori talabga ega temir, bu katta kontsentratsiyaga olib keladi transferrin. Ru (III) komplekslari transferrin bilan birikadi va temirni yutilishiga xalaqit berishni taklif qiladi.[18][19]

RAPTA

RAPTA birikmalar 1,3,5-triaza-7-fosfatitsiklo- [3.3.1.1] dekan ligandini o'z ichiga olgan ruteniyum-aren komplekslari.[20] Majmua a pianino najasi geometriyasi. PTA ligand suv beradi eruvchanlikva ikkita xlorid ligandlar labil.[8] RAPTA birikmalari umumiy toksikligi past bo'lib, bu kimyoviy terapiya bilan bog'liq yon ta'sirlarni kamaytiradi.[8]

RAED

Ruteniy diamin komplekslari potentsial saratonga qarshi dorilar sifatida qiziqish uyg'otadi.[21][22] RAED birikmalari - 1,2-etilenediamin ligandini o'z ichiga olgan ruteniyum-aren komplekslari.

Ruteniy diamin komplekslari bilan qo'shimchalar hosil qiladi guanin.[23] Vodorod bog'lanishiga to'sqinlik qiladigan en-NH metilatsiyasi yoki o'rnini bosishi kompleksning saraton hujayrasi tomon sitotoksik faolligini yo'qotishiga olib kelishi mumkin.[24][25] Etilendiamin ligand kompleksning reaktsiyalarini aminokislota qoldiqlari bilan bostiradi. Ru (II) komplekslari Ru (III) birikmalariga qaraganda oqsil ishtirokida DNKga nisbatan yaqinligi yuqori, masalan. NAMI-A.[26]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e f g h men Antonarakis, Emmanuel S.; Emadi, Ashkan (2010). "Ruteniyga asoslangan kimyoterapiya: ular asosiy vaqtga tayyormisiz?". Saraton ximioterapiyasi va farmakologiya. 66 (1): 1–9. doi:10.1007 / s00280-010-1293-1. PMC 4020437. PMID 20213076.
  2. ^ Bergamo, A .; Gayddon, C .; Schellens, JHM .; Beijnen, J.H .; Sava, G. (2012). "Platinali preparatlardan tashqari o'sma terapiyasiga yaqinlashish". Anorganik biokimyo jurnali. 106 (1): 90–9. doi:10.1016 / j.jinorgbio.2011.09.030. PMID 22112845.
  3. ^ Klark, MJ .; Bitler, S .; Rennert, D .; Buchbinder, M .; Kelman, AD (1980). "Subtenular hujayralar tomonidan katalizlangan ruteniyum ionlarining kamayishi va keyinchalik bog'lanishi". Anorganik biokimyo jurnali. 12 (1): 79–87. doi:10.1016 / S0162-0134 (00) 80045-8. PMID 7373292.
  4. ^ a b v d Bergamo, Alberta; Sava, Janni (2011). "Ruteniyum antikanser birikmalari: paydo bo'lgan metal asosidagi dorilarning afsonalari va haqiqatlari". Dalton operatsiyalari. 40 (31): 7817–23. doi:10.1039 / C0DT01816C. PMID 21629963.
  5. ^ Mjos, Katja Dralle; Orvig, Kris (2014-04-23). "Tibbiy anorganik kimyodagi metallodruglar". Kimyoviy sharhlar. 114 (8): 4540–4563. doi:10.1021 / cr400460s. ISSN 0009-2665.
  6. ^ a b Amin, Amr; Buratovich, Maykl (2009). "Yangi Platinum va Ruteniyum komplekslari - potentsial kimyoviy terapevtik preparatlarning so'nggi klassi - sohadagi so'nggi o'zgarishlar". Tibbiy kimyo bo'yicha mini-sharhlar. 9 (13): 1489–503. doi:10.2174/138955709790361566. PMID 20205631.
  7. ^ a b Page, Simon (2012 yil 1-yanvar). "Ruteniyum birikmalari saratonga qarshi vositalar sifatida". Kimyo bo'yicha ta'lim. Vol. 49 yo'q. 1. Qirollik kimyo jamiyati. 26-29 betlar.
  8. ^ a b v Ang, Vi Xan; Kasini, Anjela; Sava, Janni; Dyson, Pol J. (2011). "Organometalik ruteniyga asoslangan yangi ta'sir ko'rsatadigan antitumorli birikmalar". Organometalik kimyo jurnali. 696 (5): 989–98. doi:10.1016 / j.jorganchem.2010.11.009.
  9. ^ a b Bruijnincx, Pieter C.A.; Sadler, Piter J. (2009). Saratonga qarshi dori dizayni uchun platina, ruteniy va osmiy reaktivligini boshqarish. Anorganik kimyo fanining yutuqlari. 61. 1-62 betlar. doi:10.1016 / S0898-8838 (09) 00201-3. ISBN 9780123750334. PMC 3024542. PMID 21258628.
  10. ^ Galanski, M.; Arion, V .; Jakupek, M.; Keppler, B. (2003). "Shishlarni oldini oluvchi metall komplekslari sohasidagi so'nggi o'zgarishlar". Amaldagi farmatsevtika dizayni. 9 (25): 2078–89. doi:10.2174/1381612033454180. PMID 14529417.
  11. ^ Peti, Volfgang; Pirs, Tomas; Sommer, Martina; Keppler, Bernxard K.; Giester, Jerald (1999). "Anion tarkibidagi o'simtani inhibe qiluvchi murakkab tuzlarning sintezi trans-Tetraxlorobis (indazol) rutenat (III) va tetrafenilfosfoniy tuzining kristalli tuzilishi ". Evropa noorganik kimyo jurnali. 1999 (9): 1551–5. doi:10.1002 / (SICI) 1099-0682 (199909) 1999: 9 <1551 :: AID-EJIC1551> 3.0.CO; 2-7.
  12. ^ Jakupek, M. A .; Galanski, M.; Keppler, B. K. (2003). "O'simtani inhibe qiluvchi platina komplekslari - zamonaviylik darajasi va kelajak istiqbollari". Fiziologiya, biokimyo va farmakologiya sharhlari. Fiziologiya, biokimyo va farmakologiya sharhlari. 146. 1-53 betlar. doi:10.1007 / s10254-002-0001-x. ISBN 978-3-540-00228-4. PMID 12605304.
  13. ^ a b Xartinger, Kristian G.; Zorbas-Seyfrid, Stefani; Jakupek, Maykl A.; Kynast, Bernd; Zorbas, Xaralabos; Keppler, Bernxard K. (2006). "Skameykadan to'shakka - saratonga qarshi vosita indazoliumning klinikgacha va erta klinik rivojlanishi trans- [tetraklorobis (1H-indazol) rutenat (III)] (KP1019 yoki FFC14A) ". Anorganik biokimyo jurnali. 100 (5–6): 891–904. doi:10.1016 / j.jinorgbio.2006.02.013. PMID 16603249.
  14. ^ Egger, Aleksandr; Arion, Vladimir B.; Raysner, Ervin; Cebrián-Losantos, Berta; Shova, Sergiu; Trettenxann, Gyunter; Keppler, Bernxard K. (2005). "Kuchli antitümör kompleksi reaktsiyalari trans- [RuIIICl4(indazol)2]− DNKga tegishli nukleobaza va tioeterlar bilan: biologik harakat haqida tushuncha ". Anorganik kimyo. 44 (1): 122–32. doi:10.1021 / ic048967h. PMID 15627368.
  15. ^ Smit, Klayd A.; Sazerlend-Smit, Endryu J.; Kratz, Feliks; Beyker, E. N .; Keppler, B. H. (1996). "Ruteniy (III) o'smalarga qarshi dorilarni yuqori aniqlikdagi rentgen-kristallografik tuzilishi tahlillari bilan tekshirilgan odam laktoferrini bilan bog'lash". Biologik anorganik kimyo jurnali. 1 (5): 424–31. doi:10.1007 / s007750050074.
  16. ^ Trynda-Lemiesz, Lilianna; Karaczin, Aldona; Keppler, Bernxard K; Kozlowski, Genrix (2000). "Inson sarum albuminlari va o'zaro ta'sirini o'rganish trans-indazolium (bisindazole) tetraklororutenat (III) ". Anorganik biokimyo jurnali. 78 (4): 341–6. doi:10.1016 / S0162-0134 (00) 00062-3. PMID 10857915.
  17. ^ Sulyok, M .; Xann, S .; Xartinger, C. G.; Keppler, B. K .; Stinger, G.; Koellensperger, G. (2005). "Antikanser ruteniyum (iii) birikmasining plazma oqsillari bilan o'zaro ta'sirini o'rganish uchun ajratishning ikki o'lchovli sxemasi". Analitik atom spektrometriyasi jurnali. 20 (9): 856–63. doi:10.1039 / B508060F.
  18. ^ Kratz, F; Xartmann, M; Keppler, B; Messori, L (1994). "Ikki antitümör ruteniy (III) komplekslarining apotransferrin bilan bog'lanish xususiyatlari". Biologik kimyo jurnali. 269 (4): 2581–8. PMID 8300587.
  19. ^ Pongratz, Martina; Shluga, Petra; Jakupek, Maykl A.; Arion, Vladimir B.; Xartinger, Kristian G.; Olmayer, Gyunter; Keppler, Bernxard K. (2004). "AAS, ESI-MS va CD-spektroskopiya yordamida o'rganilgan ruteniyum koordinatsion birikmasi KP1019ni transferrin bilan bog'lash va transferrin vositasida uyali qabul qilish". Analitik atom spektrometriyasi jurnali. 19: 46–51. doi:10.1039 / B309160K.
  20. ^ Tan, Yu Qian; Dyson, Pol J.; Ang, Vi Xan (2011). "Konjugatsiya va etiketkalash uchun asetal-funktsional RAPTA komplekslari". Organometalik. 30 (21): 5965–71. doi:10.1021 / om200783r.
  21. ^ Morris, Robert E.; Aird, Rhona E.; del Socorro Murdoch, Piedad; Chen, Xeymey; Kammings, Jeff; Xyuz, Natan D.; Parsons, Simon; Parkin, Endryu; Boyd, Gari; Jodrel, Dunkan I.; Sadler, Piter J. (2001). "Ruteniyum (II) Arene komplekslari tomonidan saraton hujayralarining o'sishini inhibe qilish". Tibbiy kimyo jurnali. 44 (22): 3616–3621. doi:10.1021 / jm010051m. ISSN 0022-2623.
  22. ^ Chen H, Parkinson JA, Parsons S, Koksall RA, Guld RO, Sadler PJ (2002). "Organometalik ruteniyum (II) diaminli saratonga qarshi komplekslar: aren-nukleobaza to'planishi va guanin qo'shimchalaridagi stereospetsifik vodorod bilan bog'lanish". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 124 (12): 3064–82. doi:10.1021 / ja017482e. PMID 11902898.CS1 maint: mualliflar parametridan foydalanadi (havola)
  23. ^ Chen X, Parkinson JA, Morris RE, Sadler PJ (2003). "Organometalik ruteniyum etilenediamin komplekslarini nuklein kislotalar bilan yuqori darajada selektiv bog'lanishi: yangi tanib olish mexanizmlari". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 125 (1): 173–86. doi:10.1021 / ja027719m. PMID 12515520.CS1 maint: mualliflar parametridan foydalanadi (havola)
  24. ^ Bugarcic T, Habtemariam A, Deeth RJ, Fabbiani FP, Parsons S, Sadler PJ (2009). "Ruteniyum (II) aren saratonga qarshi komplekslari oksidlanish-qaytarilish faol diamin ligandlari bilan". Anorganik kimyo. 48 (19): 9444–53. doi:10.1021 / ic9013366. PMID 19780621.CS1 maint: mualliflar parametridan foydalanadi (havola)
  25. ^ Habtemariam A, Melchart M, Fernandez R, Parsons S, Osvald ID, Parkin A, Fabbiani FP, Devidson JE, Douson A, Aird RE, Jodrell DI, Sadler PJ (2006). "N, N-, N, O- va ​​O, O-xelatlanuvchi ligandlarni o'z ichiga olgan sitotoksik ruteniy (II) aren komplekslari uchun tuzilish-faollik munosabatlari". Tibbiy kimyo jurnali. 49 (23): 6858–68. doi:10.1021 / jm060596m. PMID 17154516.CS1 maint: mualliflar parametridan foydalanadi (havola)
  26. ^ Vang F, Chen X, Parkinson JA, Merdok Pdel S, Sadler PJ (2002). "Ruteniyum (II) arene antitumor kompleksining sistein va metionin bilan reaktsiyasi". Anorganik kimyo. 41 (17): 4509–23. doi:10.1021 / ic025538f. PMID 12184769.CS1 maint: mualliflar parametridan foydalanadi (havola)