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Progeria
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progerie
Bei Progerie-Patienten (links) hat die Kern(unten rechts) eine stark abweichende Form im Vergleich zu gesunden Menschen (oben rechts).
Codierungen
ICD-10E34.8
ICD-9259.8
OMIM176670
MedlinePlus001657
eMedizinderm/731
GittergewebeD011371
Portal  Portalsymbol  Medizin

progerie ist eine seltene, autosomal Dominant Alterskrankheit was verursacht wird durch a Mutation in der LMNAGen. Die klassische Form der Progerie ist als . bekannt Hutchinson-Gilford-Syndrom, benannt nach den Ärzten Hutchinson und Gilford der die Krankheit erstmals 1886 und 1904 beschrieb. Der Name progerie kommt von griechisch und bedeutet: "schneller alt werden".

Die Krankheit ist sehr selten und betrifft schätzungsweise 1 von 20 Millionen geborenen Kindern. Weltweit waren 2008 etwa 45 Progerie-Patienten bekannt, davon 22 in Europa wohnen. 2 davon kommen raus Belgien,[1] 2 von der Vereinigtes Königreich und 1 raus Die Niederlande.[2]Die Krankheit betrifft alle Rassen auf der ganzen Welt, obwohl die medizinische Literatur westlicher Länder hauptsächlich weiße Patienten beschrieben hat. Es gab mehr Veröffentlichungen zu Jungen als zu Mädchen, aber das Verhältnis von Mädchen zu Jungen mit Progerie ist derzeit in Europa fast gleich (11:12).[3]

Neben dieser Form der Progerie, die sich in der frühen Kindheit entwickelt, gibt es eine weitere Form der Progerie, die sich in der Pubertät entwickelt: die Werner-Syndrom.

Ursache

Die Ursache der Progerie wurde 2003 von einem französischen Ärzteteam unter der Leitung von Dr. Nicolas Lévy in Marseille und von Forschern des NIH in den USA. Die treibende Kraft in diesem amerikanischen Team ist Dr. Leslie Gordon. Der genetische Defekt in der DNA befindet sich auf Chromosom 1 und wird als G608G-Mutation bezeichnet. Diese kleine Abweichung auf der LMNAGen verursacht bei Kindern mit Progerie vorzeitige Alterungssymptome, da das Protein im Inneren des Zellkerns nicht vollständig aufgebaut werden kann Der Körper von Progerie-Patienten kann 15 Aminosäuren, die normalerweise im Bauprozess „aufgeklärt“ werden, nicht abbauen, weil der Code für sie ist auf dem Gen fehlt. Dieses unvollständige Protein im Zellkern wurde Progerin genannt. Es verursacht ein "Bluten" der Zelle und verkürzt die Lebensdauer der Zelle erheblich.Das Progerin greift die glatte Muskulatur und das Epithel der Blutgefäße an. Dies führt zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die auch die Haupttodesursache sind.

Die Diagnose des Hutchinson-Gilford-Syndroms kann durch einen Gentest mit Sicherheit gestellt werden.

Symptome

Bei der Geburt sehen Progerie-Patienten normal aus Babys. Das Wachstum verlangsamt sich jedoch stark und das subkutane Körperfett verschwindet. Manchmal macht sich die Schädelgröße im ersten Jahr bemerkbar, weil das Wachstum des Körpers hinterherhinkt. Ab dem zweiten Lebensjahr verläuft die Gewichtskurve fast horizontal. Kinder mit Progerie sind dünn und bleiben klein, mit einer durchschnittlichen Größe von 100 cm und einem Gewicht von etwa 12 Kg. Im Alter von zwei Jahren sind die Merkmale der Progerie unverkennbar.

Der Abbau von Unterhautfett führt zu einer dünnen, faltigen Haut, die die Blutgefäße freilegt. In jungen Jahren kann die Haut an Rumpf und Oberschenkeln noch steif und dick sein, der Fettabbau wird sichtbar, weil sich „Grübchen“ in der Haut bilden. Nach sechs Monaten bis zwei Jahren ist die Haut geschmeidiger. Außerdem kann die dünne Haut um Nase und Mund blau werden. Das Kind verliert Haare sowie Augenbrauen und Wimpern, entwickelt einen kleinen Unterkiefer, leicht runde Augen, dünne Lippen, abstehende Ohren ohne Ohrläppchen und eine spitze Nase. Die Zähne sind verzögert und die unregelmäßig geformten Zähne können Probleme verursachen. Außerdem haben die meisten Patienten eine hohe Stimme.

Patienten mit Hutchinson-Gilford-Syndrom entwickeln steife Gelenke. Arthrose und Arthritis beginnen in den Knien, danach können auch Ellbogen und Finger wund und steif werden. Knochenentkalkung und Hüftdysplasie verursachen eine „Fahrposition“. Verkürzte Schlüsselbeine lassen die Schultern schmal erscheinen, auch die letzten Fingerglieder sind verkürzt. Die Nägel verkalken. Degeneration des Bindegewebes, Arteriosklerose und Verkalkung der Aorta führen zum vorzeitigen Tod. Die schlechten Blutgefäße verursachen Herzinfarkte und bei manchen Kindern Schlaganfälle, was zu einer halbseitigen Lähmung führt.

Trotz der sehr ernsten körperlichen Probleme haben diese Kinder eine normale Intelligenz und können eine gute soziale und emotionale Entwicklung durchlaufen. Die durchschnittliche Lebenserwartung eines Kindes mit Progerie beträgt 12,6 Jahre. Nur wenige Kinder sind im Alter von 20 Jahren gestorben.

Siehe auch eine Veröffentlichung von Dr. Raoul C. M. Hanfkamm:[3]

Vererbung

Progerie ist eine autosomal-dominant vererbte Alterskrankheit, die durch eine zufällige Mutation im LMNA-Gen verursacht wird. Wenn ein gesundes Paar ein Kind mit einem abnormen Gen hat, kann diese Mutation zu unterschiedlichen Zeitpunkten aufgetreten sein. Dies kann während der Bildung der einen Geschlechtszelle geschehen sein, aus der das Kind hervorgegangen ist, aber auch früher (beim Elternteil) oder später (beim Kind). Bei der Progerie entsteht die Mutation normalerweise nach der Empfängnis beim Kind. Die klassische Form der Progerie, das Hutchinson-Gilford-Syndrom, vererbt das Kind grundsätzlich nicht von den Eltern, da sie fast immer durch eine spontane Mutation bei einer der ersten Zellteilungen entsteht.

Wenn die Mutation früher aufgetreten ist, enthalten mehrere Zellen des betreffenden Elternteils die Mutation. Seit 2005 ist bekannt, dass das Hutchinson-Gilford-Syndrom auch durch eine erbliche Mutation verursacht werden kann. In diesem äußerst seltenen Fall trägt der Vater oder die Mutter des Kindes die LMNA-Mutation unbeeinflusst in seinen Fortpflanzungszellen. Dieser Elternteil hat eine Mischung von Zellen mit und ohne Mutation; dies wird auch als Mosaik bezeichnet. Je nachdem, wann die Mutation aufgetreten ist, variiert die Anzahl der Zellen mit der Mutation im Elternteil. Das Mosaik kann daher in mehreren Geweben oder nur in den Geschlechtszellen vorhanden sein. Wenn ein Elternteil die Mutation in den Geschlechtszellen trägt, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass das Kind eine Progerie entwickelt.

Es gibt auch andere Formen der Progerie, diese werden „nicht-klassische“ Formen genannt. Nicht-klassische Formen der Progerie können autosomalrezessiv Dieser Zustand manifestiert sich nur, wenn ein Kind das abnormale Gen sowohl von Vater als auch von Mutter erhalten hat. Die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit der Krankheit Progerie zu bekommen, beträgt dann 25 %. Autosomal-rezessive Formen der Progerie sind häufiger als die klassische Form, das Hutchinson-Gilford-Syndrom.

Nicht-klassische Progerie

Kinder mit Hutchinson-Gilford-Syndrom sind sich sehr ähnlich. Es wurde jedoch auch eine Gruppe von Patienten mit nicht-klassischer Progerie beschrieben, nämlich Patienten mit Mandibuloakrale Dysplasie (WÜTEND). Diese autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung wird durch eine etwas andere Mutation im LMNA-Gen verursacht. Charakteristisch für diese (sehr seltene) abweichende Form der „normalen“ Progerie sind: Dysplasie (Unterentwicklung) der Unterkiefer und Schlüsselbein, Knochenschwund (Akrosteolitis) im Extremfall Finger- und Phalangen, teilweise Lipodystrophie (selektiver Verlust von Körperfett), Degeneration (Haut-Atrophie) und Verfärbung (Pigmentierung) der Haut der Hände und Füße. Die Lebenserwartung dieser Patienten ist höher als bei der klassischen Progerie.[4] Eine andere verwandte Form der Progerie ist Restriktive Dermopathie (RD), auch genannt Neugeborene Progerie genannt.[5] Diese Patienten zeigen einige dieser Merkmale von Geburt an. Diese Babys sterben oft in den ersten Wochen nach der Geburt. Auch der Werner-Syndrom zeigt viele Ähnlichkeiten mit Progerie. Bei diesem ebenfalls erblich bedingten Alterungssyndrom treten die Alterserscheinungen um den Beginn des Pubertät. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt 20-30 Jahre. Alle diese Zustände sind das Ergebnis unterschiedlicher Anomalien des LMNA-Gens.

Die Erforschung des genetischen Hintergrunds der Progerie hat zur Entwicklung zweier potenzieller Therapien geführt und bietet neue Einblicke in den normalen Alterungsprozess des Menschen.

Therapie

Lonafarnib

Untersuchungen aus dem Jahr 2007 schienen zu zeigen, dass der Aufbau unvollständiger Laminat A kann verhindert werden mit Farnesyltransferase-Hemmstoffe (FTIs) Bei gesunden Menschen liefert das LMNA-Gen den Code, mit dem das Protein Prelamin A hergestellt wird, aus dem später Lamin A gebildet wird. Die Mutation bei Kindern mit Progerie führt jedoch zur Produktion einer abnormalen Form von Prelamin A, genannt Progerin. FTIs (ursprünglich zur Behandlung von Krebs entwickelt) sind ein Medikament, das der toxischen Wirkung von Progerin entgegenzuwirken scheint. Progerie-Hautzellen, die im Labormaßstab mit FTIs behandelt wurden, erholen sich auf wundersame Weise. Aber aus der Forschung von Carlos Lopez Otin fanden heraus, dass Progerie-Mäuse am Ende schlechter dran sind und jünger sterben, wenn sie FTI erhalten. Dies stellte die Anwendung von Lonafarnib bei Kindern mit Progerie in Frage.In Boston wird weiter untersucht, ob Farnesyltransferase-Hemmer (FTI) eine mögliche Behandlung für Kinder mit Hutchinson-Gilford-Syndrom darstellen können. Im Jahr 2007 gibt es eine klinische Forschung (Studie) gestartet, in der Kinder mit Progerie mit FTIs als Medikament auf den Markt gebracht wurden Lonafarnib®, werden behandelt. Dadurch wird der Aufbau von Prelamin A blockiert. Diese Studie wurde nun in eine Kombination von FTIs umgewandelt, Statine und Aminobisphosphonat. Die Ergebnisse der früheren Studie mit Lonafarnib allein wurden nicht veröffentlicht, siehe externer Link Klinische Forschung.

Fasten und Zometa

In der Hoffnung, der Toxizität des unvollständig aufgebauten Proteins entgegenzuwirken, haben die Forscher um Nicolas Lévy in Marseille und Carlos López Otín in Oviedo erneut untersucht, wie das Lamine A in der Zellkernwand aufgebaut ist. Es gibt auch Medikamente, die frühere Phasen dieses Proteinaufbaus hemmen können.

López untersuchte dies weiter, indem er die Lamine-A-Struktur in seinen Progeria-Mausmodellen blockierte. Er fand heraus, dass der Körper der Mäuse immer noch nach einem neuen Weg sucht, dieses Protein zu bilden, wenn dieser Aufbau in der Mitte der Aufbauphase blockiert wird (wie es bei FTIs der Fall ist). Dennoch kam es bei seinen Mäusen über einen anderen Weg zu einer Ansammlung von Fetten im Zellkern.

Lévy und López entwickelten daher eine andere Behandlung. Mäuse mit der gleichen genetischen Struktur wie Kinder mit Hutchinson-Gilford-Syndrom erhielten Statine. fasten® ist der Markenname eines bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen weit verbreiteten Statins, das auch Aminobisphosphonat (Zometa®), zur Behandlung von Osteoporose. Es wurde festgestellt, dass die Kombination dieser beiden Wirkstoffe die Gesundheit von Progerie-Mäusen stark fördert.Die Veröffentlichung zu dieser Forschung ist in Nature Medicine zu finden, siehe externer Link.

Statine und Aminobisphosphonate können auch die Ansammlung von Fettsäure im Zellkern verhindern. Dies wirkt den Auswirkungen der Krankheit entgegen. Obwohl Progerie immer noch nicht geheilt werden kann, entwickelten sich die Mäuse mit diesem Medikament besser und die Lebenserwartung stieg um 50%. Seit 2008 wurde diese Therapie im Rahmen einer klinischen Studie in Marseille fünfzehn europäischen Kindern angeboten.

Ziel beider Therapien ist es, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, und man hofft, dass diese Medikamente auch die Lebenserwartung betroffener Kinder verlängern.

IGF-1

Im September 2010 veröffentlichte López neue Forschungsergebnisse, die zeigen, dass ein insulinähnlicher Wachstumsfaktor, IGF-1, auch den Zustand und die Lebenserwartung von Progerie-Mäusen stark verbessert. Obwohl die Wirkung dieses Medikaments weniger spektakulär ist als seine vorherige Entdeckung, erhöhte sich die Lebenserwartung dieser Mäuse um 25 %. Siehe externer Link IGF Vielleicht bietet die Kombination aus Statinen, Aminobisphosphonat und IGF-1 die effektivste Behandlung für Kinder mit Progerie.

Zukunft

Eine wichtige Strategie besteht darin, aus dem abweichenden Lamine A, dem kein Code fehlt, das normale Lamine A wiederherzustellen . Die Mutation im Lamine A-Gen verursacht eine Spleißstelle in der mRNA, die den vollständigen Aufbau des Proteins verhindert. Durch das Aufkleben eines komplementären Oligonukleotids über die Mutation wird die eingeführte Spaltstelle nicht mehr erkannt und das Protein vollständig aufgebaut.[6] Dies funktioniert bereits in einzelnen Zellen gut und funktioniert hervorragend. Aber es einem Kind zu geben, ist viel komplizierter und im Moment noch nicht möglich. Dies wird untersucht. Es wird erwartet, dass dies eine definitivere Therapieform für Progerie darstellt und tatsächlich alle normalen Eigenschaften von Lamine A wiederherstellen kann.

Externe Links